共识制定背景

• PBC疾病治疗现状
  • 一线治疗为熊去氧胆酸（UDCA），可延缓疾病进展，但部分患者应答不足，且UDCA无法改善疾病症状
  • 现有奥贝胆酸（OCA）、塞拉德尔帕、艾拉菲诺三种二线疗法仅获附条件批准，需验证性试验支持完全获批
  • 苯扎贝特、非诺贝特作为超适应症二线补充用药广泛使用，尚无正式监管批准
• PBC药物研发与审批现存挑战
  • 碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素等生物标志物被监管机构认为可合理预测临床获益，但尚未成为经验证的替代终点
  • 患者报告结局（PROs）应用缺乏统一标准，未被充分纳入疗效评估
  • 附条件获批后验证性RCT开展难度大：患者招募留存困难、功能性揭盲易导致交叉用药、晚期患者安慰剂暴露存在伦理风险，易出现假阴性结果，典型代表为OCA的COBALT研究提前终止，最终OCA撤市
• 共识制定目的与过程
  • 由EASL、AASLD牵头多利益相关方专家组，通过改良德尔菲法形成16项声明、42项推荐，构建符合监管预期的PBC药物研发框架
  • 专家组涵盖临床医生、方法学家、监管机构代表、 industry 代表、患者代表，覆盖全球多个地区
  • 经两轮德尔菲投票，共识阈值为≥75%同意

PBC临床试验替代终点

• 肝脏生化指标作为生物标志物的应用
  • 核心适用指标
    • UDCA或二线治疗12个月后的ALP、总胆红素水平与临床结局（肝失代偿、肝移植、死亡）明确相关
    • UDCA治疗6-12个月后的白蛋白、血小板计数与临床结局相关
    • 目前尚无充分证据支持AST、ALT、GGT可预测长期临床结局
  • 推荐应用方案
    • 疗程≥12个月的III期PBC RCT中，完全生化应答（ALP、总胆红素正常）为理想主要终点，充分生化应答（ALP<1.5-1.67×ULN且总胆红素正常）为可接受主要终点
    • UDCA治疗6-12个月后应答不足、二线治疗12个月后应答不足，均提示不良临床结局风险升高
• 肝纤维化无创检测作为替代终点的应用
  • 核心适用指标
    • 振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测定的肝硬度值（LSM）：基线及治疗中LSM变化与临床结局相关，且独立于生化标志物；LSM≥10kPa、1年内升高≥20%提示不良结局，降低≥20%提示结局改善
    • 增强肝纤维化（ELF）评分：基线评分与临床结局相关，但缺乏治疗中动态变化与临床结局、生化应答相关性的足够数据
    • APRI、FIB-4等非专利肝纤维化标志物尚未在III期RCT中作为终点应用，本次共识未进一步评估
  • 推荐应用方案
    • 疗程足够的III期PBC RCT中，VCTE测定的LSM可作为潜在临床结局替代终点
    • 疗程≥24个月（早期疾病）的III期PBC RCT中，推荐将生化应答联合LSM稳定/降低作为复合终点
    • 治疗失败可通过生化应答不足、LSM进展、/或肝失代偿的复合终点评估
  • 后续研究方向
    • 明确LSM相关终点的阈值、有意义变化幅度、不同疾病阶段的最佳评估时间
    • 前瞻性评估治疗中ELF评分、转氨酶、非专利肝纤维化标志物对临床结局的预测价值
    • 构建整合临床安全性、疗效评估与生物标志物验证的统一药物研发审批框架
• 生物标志物整体应用推荐
  • 肝脏生化指标改善可预测临床结局，与治疗方案无关
  • 肝脏硬度测量等无创纤维化评估具有补充价值
  • 需补充更多数据推动上述生物标志物成为经确认的临床试验替代终点

患者报告结局（PRO）评估

• PRO核心价值：直接报告症状、功能、健康状态，捕捉疲劳、瘙痒、认知功能、情绪困扰、社会参与等生化/组织学标志物无法反映的疾病负担，是评估症状缓解类治疗效果的唯一可行手段，为监管决策、卫生技术评估、支付方决策提供依据
• 实施规范
  • 根据疾病进程和预期治疗反应，在预设多个时间点收集PRO，针对波动症状适当提高收集频率减少回忆偏倚
  • 预先明确各量表的回忆期和评分方法
  • 预先建立最小临床重要变化（MCIC）阈值，可采用患者总体印象量表（PGI-S、PGI-C）或疾病特异性 clinician 评定工具（CGI-S-PBC、CGI-C-PBC）作为锚点
  • 统一使用量表验证过的采集格式（电子/纸质），保证所有参与者和时间点采集模式一致
  • 解读PRO结果时需考虑合并症（如甲状腺疾病、抑郁、原发性睡眠障碍）和症状修饰机制的影响
  • 体动记录仪、直立试验等客观工具仅作为探索性补充，不能替代PRO用于监管或确证性研究
• PRO工具理想特征：经PBC人群验证、内容源自患者反馈、覆盖PBC相关症状域、有明确MCIC阈值、对治疗变化敏感、监管机构熟悉、回忆期合理、可重复使用负担低、有验证过的多语言版本、支持电子采集
• 特定维度PRO评估方案
  • 整体生活质量评估
    • 核心工具：PBC-40为首要疾病特异性工具，覆盖症状、疲劳、瘙痒、认知、情绪、社会6个领域
    • 补充工具：EQ-5D、SF-36、PROMIS-29等通用量表用于生成健康效用值、跨疾病比较，但不可单独使用评估生活质量
    • 锚点工具：患者总体印象量表可用于辅助建立MCIC阈值
  • 瘙痒评估
    • 首要工具：最重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）为首选，组间基线评分平均变化为主要分析终点，个体层面较基线下降≥3分为临床有意义改善的核心阈值，鼓励探索≥2分、≥4分阈值
    • 次要/复合终点工具：5D-瘙痒量表、PBC-40瘙痒领域，用于评估瘙痒的功能和心理社会影响
    • 补充工具：睡眠干扰数字评分量表、PROMIS睡眠障碍量表等可作为中重度瘙痒研究的次要终点，评估瘙痒下游影响
    • 注意事项：视觉模拟量表仅用于支持性或真实世界场景，可穿戴设备仅作探索性用途，通用生活质量量表对瘙痒相关变化敏感性低，不适合作为瘙痒试验的主要/次要终点
  • 疲劳评估
    • 核心工具：PBC-40疲劳领域为首要疾病特异性测量工具，评分≥29提示临床显著疲劳
    • 互补工具：PROMIS疲劳简表7a（PSF-7a）用于提升监管可比性
    • 支持工具：疲劳影响量表（FIS）可用于补充评估，患者/ clinician 总体印象量表辅助解读变化，医院焦虑抑郁量表、Epworth嗜睡量表、直立分级量表用于识别疲劳的混杂因素
    • 探索性工具：体动记录仪、可穿戴传感器可用于探索性或次要终点，暂不支持作为监管终点
• PRO工具分层应用推荐
  • Tier 1：主要终点工具
    • PBC-40总量表：覆盖整体生活质量、疲劳、瘙痒、睡眠、认知、情绪/社会领域，在PBC中已验证，可作为试验主要终点
    • PBC-40疲劳域：核心疾病特异性疲劳评估工具，可作为次要/共同主要终点
    • PBC-40瘙痒域：评估瘙痒影响，可作为次要终点，对瘙痒强度代表性不足
    • WI-NRS：评估瘙痒严重程度，在PBC中已验证，≥3分下降为最小临床重要差异，获FDA/EMA认可，可作为瘙痒试验主要终点
  • Tier 2：支持性/次要终点工具
    • 5-D瘙痒量表：多维度评估瘙痒，在慢性瘙痒人群中验证，可用于PBC队列研究
    • 瘙痒VAS量表：评估瘙痒严重程度，操作简便但缺乏标准化，用于支持性研究/真实世界研究
    • 睡眠干扰NRS：评估瘙痒相关睡眠障碍，在瘙痒人群中验证
    • PROMIS疲劳简表7a：评估一般疲劳，心理测量属性良好，可跨疾病比较
    • 疲劳影响量表（FIS）：多维度评估疲劳，在肝脏疾病人群中验证，用于支持性研究
    • EQ-5D：评估健康效用，非疾病特异性，获卫生技术评估认可，用于经济学模型构建
    • SF-36：评估一般健康相关生活质量，在肝脏疾病人群中验证，缺乏PBC症状特异性
    • PROMIS-29：覆盖功能、情绪、睡眠、疼痛、疲劳等多领域，可推导效用值，作为补充评估工具
  • Tier 3：探索性/锚定工具
    • PGI-S/PGI-C：患者总体印象严重程度/变化评分，作为最小临床重要差异的锚定工具，不单独作为终点
    • CGI-S-PBC/CGI-C-PBC：医师评估的疾病特异性严重程度/变化评分，处于验证阶段，作为最小临床重要差异的锚定工具
    • Epworth嗜睡量表（ESS）：评估日间嗜睡，与疲劳相关因素相关，用于支持性研究
    • 直立性评分量表（OGS）：评估自主神经功能障碍症状，用于疲劳表型分析
    • 活动记录仪/可穿戴设备：客观评估活动/睡眠情况，未通过监管终点验证，仅用于探索性研究

真实世界数据（RWD）与真实世界证据（RWE）在PBC中的应用

• 应用价值
  • 可补充传统RCT的局限性，为附条件获批药物的验证性研究、上市后研究提供符合伦理的可行路径，支持监管决策
• 研究设计与实施推荐
  • 拟支持药物获批或适应症扩展的研究，需早期、持续与监管机构沟通
  • 当RCT不可行时，纳入严格定义的RWD来源外部对照、采用目标试验模拟框架设计的单臂试验，可提供支持监管决策的安全性、有效性证据
• RWD研究数据源选择
  • 核心原则：根据研究目标和适用性选择数据源，无单一数据源可满足全部需求
  • 可选数据源类型
    • 疾病特异性登记库：提供治疗暴露、实验室动态、患者报告结局（PRO）的精细临床信息，用于终点验证，但代表性局限于三级中心实践
    • 电子健康记录（EHR）：捕捉常规临床实践、合并症、实验室值、处方模式，用于有效性和安全性分析
    • 医保数据库：提供人群层面覆盖、标准化编码、医疗资源利用和成本信息，适合捕捉肝移植、肝硬化并发症住院等硬临床终点，但缺乏实验室和PRO数据精细度
    • 分布式数据网络：支持跨系统联合分析，提升代表性同时保护隐私，需实现跨系统协调和标准化编码
  • 配套要求
    • 跨数据源协调终点定义，与监管标准对齐
    • 采用结构化方法提升数据质量，包括前瞻性收集安全性变量、记录治疗决策、关联登记库与EHR数据、整合PRO等
• RWD研究的偏倚与混杂控制
  • PBC研究特有偏倚风险：罕见、缓慢进展特点易导致适应证混杂、选择偏倚、缺失数据，还可能存在不朽时间偏倚、暴露/结局错误分类、失访偏倚
  • 核心原则：预先指定偏倚识别与缓解策略，保证可重复性和透明报告
  • 通用控制方法
    • 采用目标试验模拟、外部对照臂、混合前瞻-回顾设计等方法学框架，调整时间相关偏倚，明确对照定义
    • 自动化病例识别算法需经临床参考标准验证
    • EHR或医保数据需通过登记库基准比对、人工病历审核完成内部验证
    • 采用令牌化关联去标识化患者数据时，需证明令牌选择合理性，量化关联错误风险
    • 出现非预期或不确定结果时，开展事后偏倚来源调查并透明报告
  • 常见偏倚及缓解技术
    • 选择偏倚：采用人群加权、敏感性分析、扩大数据源范围缓解
    • 适应证混杂：采用倾向评分匹配/加权、多变量调整缓解
    • 不朽时间偏倚：采用时间依赖Cox模型、合理时间对齐、统一索引日期定义缓解
    • 信息偏倚：采用验证研究、标准化数据收集方案、算法经病历审核验证缓解
    • 错误分类偏倚：采用经验证的算法、敏感性分析、独立 adjudication 委员会缓解
    • 随访时间不一致偏倚：采用时间依赖协变量建模、调整随访强度、活性对照设计缓解
    • 症状/PRO记录偏倚：采用结构化症状工具、标准化PRO量表缓解
    • 缺失数据偏倚：采用多重插补、针对非随机缺失的敏感性分析缓解
• 监管级真实世界证据生成
  • 工作流
    • 数据评估：从准确性、完整性、一致性、时效性、有效性、唯一性维度评估数据质量
    • 偏倚识别与缓解策略设计：针对已知混杂采用标准化定义、统一入排标准、倾向评分加权等方法；针对未知混杂采用阴性对照结局、外部对照臂、定量偏倚分析等方法
    • 与试验数据协调：对齐入组标准、匹配时间范围、匹配地理区域、使用相同终点定义
  • 应用原则
    • 明确监管级真实世界证据生成原则
    • 随机对照试验不可行时，真实世界证据可用于确认性疗效和安全性评估

共识整体价值

• 为PBC药物研发、监管决策、以患者为中心的诊疗提供统一路线图
• 相关原则可推广至其他存在类似治疗研发障碍的罕见胆汁淤积性肝病